Κυριακή, 15 Ιανουαρίου 2012

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ-αίτια και συμπτώματα- Insulin resistance syndrome


(Από http://emedicine.medscape.com/article/122501-overview)

(Μετάφραση: Λένα Ζαφειρίου)

Η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι μια κατάσταση, στην οποία μια συγκεκριμένη ποσότητα ινσουλίνης παράγει  βιολογικό αποτέλεσμα μικρότερο από το αναμενόμενο. Η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει επίσης αυθαίρετα οριστεί ως απαίτηση για περισσότερες από 200 μονάδες ινσουλίνης καθημερινά για να επιτευχθεί γλυκαιμικός έλεγχος και για να προληφθεί η κετοξέωση.
Τα σύνδρομα της αντίστασης στην ινσουλίνη αποτελούν στην  πραγματικότητα ένα ευρύ κλινικό φάσμα, που περιλαμβάνει
·        την παχυσαρκία,
·        την ανοχή στην γλυκόζη,
·        τον διαβήτη
·        το μεταβολικό σύνδρομο,
·        μια ακραία κατάσταση αντίστασης στην ινσουλίνη.
Πολλές από αυτές τις διαταραχές συνδέονται με ποικίλες ενδοκρινικές, μεταβολικές και γενετικές ασθένειες. Αυτά τα σύνδρομα μπορεί επίσης να συνδέονται με ανοσολογικές ασθένειες, και μπορεί να παρουσιάζουν διακριτά φαινοτυπικά χαρακτηριστικά.
Το μεταβολικό σύνδρομο- μια κατάσταση αντίστασης στην ινσουλίνης που είναι επίσης γνωστή ως σύνδρομο Χ ή το δυσμεταβολικό σύνδρομο- έχει τραβήξει την περισσότερη προσοχή λόγω της σημασίας του για την δημόσια υγεία.
Στην κλινική πρακτική, δεν υπάρχει κανένα εργαστηριακό τεστ για την διάγνωση της αντίστασης στην ινσουλίνη. Η διάγνωση είναι βασισμένη σε κλινικά ευρήματα που επιβεβαιώνονται μετά από εργαστηριακές εξετάσεις. Οι ασθενείς ελέγχονται αφού διαπιστωθεί η ύπαρξη άλλων απειλητικών για τη ζωή παθήσεων.
Η θεραπεία περιλαμβάνει φαρμακευτική αγωγή για να μειωθεί η αντίσταση στην ινσουλίνη, μαζί με χειρουργική αντιμετώπιση των υποκείμενων αιτίων, αν είναι εφικτή. Απειλητικές για τη ζωή παθήσεις θα πρέπει να αξιολογούνται και να αντιμετωπίζονται, αυτό είναι γενικά εφικτό σε εξωνοσοκομειακή βάση, αν και μερικοί ασθενείς ίσως χρειαστούν νοσηλεία. Το μεταβολικό σύνδρομο απαιτεί επιθετικό έλεγχο των καρδιαγγειακών και μεταβολικών παραγόντων κινδύνου. Αλλαγές στη δίαιτα και την δραστηριότητα έχουν προταθεί.

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΗΜΕΙΑ- ΑΝΘΡΩΠΟΜΕΤΡΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ

·        Κεντρική παχυσαρκία, χωρίς περιφερικά κατανεμημένο λιπώδη ιστό (όπως περιγράφεται από την αναλογία μέσης περιφέρειας, την διάμετρο της μέσης, το ύψος, το βάρος και το Δείκτη Μάζας Σώματος- 88 εκατ. διάμετρος  μέσης για γυναίκες, 102 εκατ. για τους άντρες)
·        Καρδιαγγειακό σύστημα:
1.     περιφερική αγγειακή νόσος- ανωμαλίες σε παλμούς και επιθήλιο αρτηριών
2.     στίγματα λιπιδαιμικών διαταραχών
3.     ξανθέλασμα- αποθηκεύσεις λιπώδους ιστού στα βλέφαρα
4.     μικροαγγεία των ματιών με γαλακτώδες-ορώδες πλάσμα που μοιάζει με εύρημα αρρύθμιστου διαβήτη
5.     δερματικά ξανθώματα (συνήθως σε γλουτούς)
6.     ξανθώματα τενόντων (συνήθως σε αχίλλειο τένοντα)
·        Τύπου Α σύνδρομο: ασθενείς με τύπου Α σύνδρομο είναι συνήθως ψηλοί με χαρακτηριστικά υπερτρίχωσης (άντρες) και ανωμαλίες στο αναπαραγωγικό σύστημα, λόγω υπερανδρογονισμού του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών (γυναίκες). Οι ασθενείς μπορεί να έχουν λεπτό ή μυώδη σωματότυπο. Μεγάλα άκρα, μια μορφή ψευδό – μεγαλακρίας, λόγω της υποκείμενης ορμονικής διαταραχής, δεν είναι ασυνήθης.
·        Acanthosis nigricans: είναι κοινό σύμπτωμα σε ασθενείς με τύπου Α σύνδρομο: προκαλεί δερματικές πλάκες που μοιάζουν με μπαλώματα, καφέ χρώματος και υφής που μοιάζει με βελούδο, σε περιοχές κάτω από το υπογάστριο, στις γενετικές περιοχές, στη βουβωνική χώρα και τις πτυχές των μηρών. Οι φλεγμονές οφείλονται στο αποτέλεσμα της υψηλής συγκέντρωσης στην κυκλοφορία του αίματος της ινσουλίνης και της επίδρασης στους υποδοχείς του ινσουλινομιμητικού παράγοντα ανάπτυξης (IGF) στο δέρμα. Σε γυναίκες, αφορά το 1/10 όσων πάσχουν από πολυκυστικές ωοθήκες. Βρίσκεται σε μια ποικιλία κλινικών καταστάσεων που είναι συνυφασμένες με την αντίσταση στην ινσουλίνη. Μερικές φορές, μπορεί να αποτελεί δείκτη κακοήθους πλασματικής εξαλλαγής.
·        Πολυκυστικές ωοθήκες: Ασθενείς με το σύνδρομο έχουν ανδρικά χαρακτηριστικά, όπως λιπαρό δέρμα και ακμή, ανδρογονική αλωπεκία, ατροφία μαστών, υπερτροφία κλειτορίδας, παχυσαρκία, ποικίλου βαθμού υπερτρίχωση ή αρρενοποίηση. Αυτά τα συμπτώματα οφείλονται σε υπερανδρογονισμό.
·        Τύπου Β σύνδρομο: (αυτοαντισώματα σε υποδοχείς ινσουλίνης) Οι ασθενείς συνήθως έχουν συμπτώματα διαβήτη αν και η κετοξέωση είναι ασυνήθης. Πολλές φορές παρουσιάζουν υπογλυκαιμίες.  

ΠΡΟΓΝΩΣΗ
Η πρόγνωση εξαρτάται από το τύπο του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη. Η πρόγνωση διαφέρει ανάλογα με τις διαταραχές που συνδέονται με το σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη, που εμφανίστηκαν κατά την πρώιμη παιδική ηλικία. Για παράδειγμα, στο σύνδρομο «όψης ξωτικού», η κλινική πορεία συχνά χαρακτηρίζεται από καθυστέρηση στην ανάπτυξη, ανώμαλη ομοιόσταση της γλυκόζης (ειδικά, εμφάνιση υπογλυκαιμίας) και θάνατο μέσα στον πρώτο χρόνο ζωής. Σε άλλες καταστάσεις, η πρόοδος της αντίστασης στην ινσουλίνη και η εμφάνιση των διαταραχών που συνδέονται με αυτήν, συνεχίζονται κατά την διάρκεια της ενηλικίωσης.

Στο μεταβολικό σύνδρομο, η πρόγνωση συχνά επηρεάζεται από τον αριθμό και την σοβαρότητα των υποκείμενων παθήσεων και από την επιβολή της κατάλληλης θεραπείας. Άνθρωποι με μεταβολικό σύνδρομο  έχουν δύο φορές περισσότερες πιθανότητες να πεθάνουν από αυτό, και τρεις φορές περισσότερες πιθανότητες να πάθουν έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό. Επίσης έχουν πενταπλάσιο κίνδυνο να αναπτύξουν τύπου 2 διαβήτη.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι η κοινή βάση για ανάπτυξη ανοχής γλυκόζης, καθώς επίσης και διαβήτη και στεφανιαίας νόσου της καρδιάς.

Ο διαβήτης είναι η 6η αιτία θανάτου στον κόσμο από ασθένεια και η 7η αιτία θανάτου στις ΗΠΑ. Παγκοσμίως, πάνω από 80% από τα 200 εκατομμύρια άτομα με διαβήτη θα πεθάνουν από καρδιαγγειακή νόσο. Ο διαβήτης είναι η κυριότερη αιτία νεφροπάθειας τελικού σταδίου και τύφλωσης στις ΗΠΑ. Άτομα με διαβήτη έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για καρδιακή νόσο και αυξημένο κίνδυνο για εγκεφαλικό, επίσης έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για νευροπάθεια και γάγγραινα. Ο διαβήτης είναι επίσης συνδεδεμένος με οξείες  μεταβολικές επιπλοκές.

Η στεφανιαία νόσος (CAD) είναι η κορυφαία αιτία θανάτου στις ΗΠΑ και στις περισσότερες αναπτυγμένες χώρες. Η στεφανιαία νόσος είναι υπεύθυνη για 500.000 θανάτους κάθε χρόνο στις ΗΠΑ. Περίπου 1.5 εκατομμύρια εμφράγματα μυοκαρδίου (ΜΙ), περίπου το ένα τρίτο από τα οποία είναι μοιραίο, συμβαίνουν κάθε χρόνο. Το συνολικό ετήσιο οικονομικό κόστος της στεφανιαίας νόσου στις ΗΠΑ είναι περίπου 60 δισεκατομμύρια δολάρια.

Η θνησιμότητα που συνδέεται με άλλες παθήσεις που έχουν σχέση με την αντίσταση στην ινσουλίνη περιλαμβάνει τα ακόλουθα:
·        PCOS- μη γονιμότητα, ανωμαλίες στον έμμηνο κύκλο, περίσσεια ανδρογόνων.
·        Σπάνιες ασθένειες- λιποδυστροφικές καταστάσεις (ηπατική στεάτωση- η κίρρωση του ήπατος είναι σημαντικός παράγοντας θνησιμότητας)

Η διαθεσιμότητα των νέων θεραπειών που στοχεύουν την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη των επιπλοκών έχει βελτιώσει σημαντικά τις προοπτικές επιβίωσης και ποιότητας της ζωής σε ασθενείς με σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη. Όμως, τα επίπεδα  θνησιμότητας παραμένουν σημαντικά ανάμεσα στο γενικό πληθυσμό.

ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ
·        Εκπαίδευση ασθενών με αντίσταση στην ινσουλίνη πρέπει να γίνει σχετικά με την φύση της ασθένειας, τη θεραπεία, τον κίνδυνο επιπλοκών, τα πρωτογενή και δευτερογενή μέσα πρόληψης, συμπεριλαμβανόμενης και της υιοθέτησης ενός υγιέστερου τρόπου ζωής.
·        Εκπαίδευση των μελών της οικογένειας σχετικά με διάφορα ζητήματα σχετικά με τη ρύθμιση και τις εξετάσεις ατόμων σε κίνδυνο.

ΙΣΤΟΡΙΑ
Η εμφάνιση της αντίσταση στην ινσουλίνη εξαρτάται από τον τύπο και το στάδιο της αντίστασης.
·        Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν 1 ή πιο πολλά χαρακτηριστικά του συνδρόμου.
·        Πολλοί ασθενείς δεν αναπτύσσουν εμφανή διαβήτη παρά την ακραία αντίσταση στην ινσουλίνη.
·         Άλλοι ασθενείς εμφανίζουν περιστατικά σοβαρές υπεργλυκαιμίες που απατούν μεγάλες ποσότητες ινσουλίνης (π200 μονάδες): αυτοί οι άνθρωποι μπορεί να εμφανίσουν τα κλασσικά συμπτώματα του σακχαρώδη διαβήτη, όπως πολυουρία, πολυδιψία, πολυφαγία και απώλεια βάρους.
Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν τα παρακάτω: 
·        Μεταβολικό σύνδρομο – σημειώστε πως ένας ασθενής με μεταβολικό σύνδρομο μπορεί να είναι ασυμπτωματικός παρά την παρουσία κάποιων, ή των περισσότερων από τα συμπτώματα του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνης.
·        Παχυσαρκία (η πιο κοινή αιτία της αντίστασης στην ινσουλίνη) ή ιστορικό περίσσειας σωματικού βάρους.
·        Τύπου 2 διαβήτης (χρόνιος ή οξύς- κατά την διάρκεια σοβαρών καταστάσεων στρες)
·        Διάγνωση επιπέδων IGT και IFG
·        Ιστορικό βιοχημικών ανωμαλιών, όπως η δισλιπιδαιμία, η οποία αποκαλύπτεται κατά την διάρκεια μιας σειράς εξετάσεων ρουτίνας για καρδιαγγειακή νόσο
·        Ιστορικό υπέρτασης
·        Συμπτώματα στεφανιαίας αρτηριακής νόσου
·        Συμπτώματα που συνδέονται με μακροαγγειοπάθεια (περιφερική αγγειακή νόσος, εγκεφαλικό)
·        Μικροαγγειακή στηθάγχη
·        Ένας συνδυασμός υπεργλυκαιμίας και αρρενοποίησης εμφανίζεται σε πολλά σύνδρομα αντίστασης στην ινσουλίνη
·        Ο τύπος Α του συνδρόμου αντίστασης, ο οποίος επηρεάζει νέες γυναίκες, χαρακτηρίζεται από σοβαρότατη υπερινσουλιναιμία, που συνήθως εμφανίζεται με παχυσαρκία και συμπτώματα υπερανδρογονισμού.
·        Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών- οι ασθενείς συνήθως εμφανίζουν ανωοθηλακιορηξία, χρόνιες διαταραχές στον έμμηνο κύκλο,  και συμπτώματα που οφείλονται σε περίσσεια ανδρογόνων: ακμή, υπερτρίχωση, απώλεια τριχοφυΐας του τριχωτού της κεφαλής, αλλά σπάνια σημάδια αρρενοποίησης.
·        Σύνδρομο τύπου Β- μερικοί ασθενείς παρουσιάζουν συμπτώματα υπογλυκαιμίας όπως ιδρώτας, τρέμουλο, ευερεθιστότητα και ένα διαφοροποιημένο επίπεδο συνείδησης. Η υπογλυκαιμία είναι αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης μεταξύ ινσουλινομιμητικών αντισωμάτων και υποδοχέων ινσουλίνης. Μερικοί ασθενείς έχουν αντισώματα που συνδέονται με την ινσουλίνη που στρέφονται εναντίον της ινσουλίνης, τα οποία μετά την αποσύνδεση, μπορούν να προκαλέσουν υπογλυκαιμία. Συμπτώματα που συνδέονται με την ανοσολογική αντίδραση (π.χ. αρθραλγία, διογκωμένοι σιελογόνοι αδένες, απώλειας τριχοφυΐας) μπορεί να εμφανιστούν.

Άλλοι δείκτες των διαταραχών της αντίστασης στην ινσουλίνη περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:
·        Σύνδρομο «όψης ξωτικού»- ανώμαλη εμφάνιση προσώπου-καθυστερημένη σωματική ανάπτυξη κατά την βρεφική ηλικία
·        Λιποδυστροφικές καταστάσεις- αντίσταση στην ινσουλίνη, συνήθως κατά την διάρκεια της παιδικής ηλικίας που προοδευτικά οδηγεί σε διαβήτη μετά από αρκετά χρόνια
·        Σύνδρομο Werner- χαρακτηριστικά πρώιμης γήρανσης
·        Σύνδρομο Rabson- Mendenhall–ανωμαλίες σε δόντια και νύχια, δερματικές λοιμώξεις
·        Σύνδρομο υπερτροφικού υποθαλάμου- ανωμαλίες σε δόντια και νύχια, σεξουαλική ανωριμότητα
·        Σύνδρομο Alstrom– παιδική τύφλωση, διαταραγμένη ακοή
·        Αταξία- τηλεαγγειεκτασία- διαταραχή κίνησης και συμπτώματα που συνδέονται με ανοσολογική ανεπάρκεια, όπως αυξημένη ευαλωτότητα σε πνευμονικές λοιμώξεις
·        Μυοτονική δυστροφία- αδυναμία μυών και οπτικά συμπτώματα (καταρράκτης)

ΑΙΤΙΑ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ
Η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι αποτέλεσμα τόσο κληρονομικών όσο και επίκτητων επιδράσεων.
Κληρονομικά αίτια περιλαμβάνουν μεταλλάξεις
·        στους υποδοχείς ινσουλίνης,
·        τους μεταφορείς γλυκόζης
·        στις πρωτεΐνες- διαμεταβιβαστές,
αν και οι πιο κοινές μορφές παραμένουν, σε μεγάλο βαθμό, άγνωστες.
Τα επίκτητα αίτια περιλαμβάνουν
·        έλλειψη άσκησης,
·        δίαιτα,
·        φαρμακευτικές αγωγές,
·        υπεργλυκαιμία (τοξικότητα της γλυκόζης),
·        αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα
·        την διαδικασία της γήρανσης.

Ταξινόμηση των αιτίων που αφορούν προ-υποδοχείς, υποδοχείς και μετα-υποδοχείς.
Οι υποκείμενες αιτίες που προκαλούν καταστάσεις αντίστασης στην ινσουλίνη μπορούν να ταξινομηθούν ανάλογα με το αν το πρωταρχικό τους αποτέλεσμα είναι πριν, κατά ή μετά τον υποδοχέα ινσουλίνης.

Αίτια της αντίστασης στην ινσουλίνη που αφορούν τον προ-υποδοχέα:

·        Ανώμαλη ινσουλίνη (μεταλλάξεις)
·        Αντισώματα κατά της ινσουλίνης

Αίτια της αντίστασης ινσουλίνης που προκαλούνται από τον υποδοχέα:
·        Χαμηλός αριθμός υποδοχέων (κυρίως, αποτυχία στην ενεργοποίηση της τυροσίνης κινάσης)
·        Χαμηλή σύνδεση της ινσουλίνης
·        Μεταλλάξεις των υποδοχέων ινσουλίνης
·        Αντισώματα που μπλοκάρουν τους υποδοχείς ινσουλίνης

Αίτια που προκαλούνται από μετα-υποδοχέα:
·        Ελαττωματική μεταβίβαση σήματος
·        Μεταλλάξεις του GLUT4 (στην θεωρία, αυτές οι μεταλλάξεις μπορούν αν είναι η αιτία για την αντίσταση στην ινσουλίνη, αλλά οι πολυμορφισμοί στο GLUT4 είναι σπάνιοι)
·        Συνδυασμοί των αιτίων είναι συνήθεις. Για παράδειγμα, η παχυσαρκία, η πιο κοινή αιτία για αντίσταση στην ινσουλίνη, συνδέεται κυρίως με ανωμαλία μετα- υποδοχέων αλλά συνδέεται επίσης με μειωμένο αριθμό υποδοχέων ινσουλίνης.

Άλλες καταστάσεις που ταξινομούνται ως καταστάσεις αντίστασης λόγω υποδοχέων ή μετα υποδοχέων περιλαμβάνουν τα παρακάτω:
·        Σύνδρομο τύπου 1
·        Σύνδρομο τύπου 2
·        Σύνδρομο «όψης ξωτικού» (leprecaunism)
·        Καταστάσεις λιποδυστροφίας
·        Αταξία- τηλεαγγειεκτασία
·        Σύνδρομο Werner
·        Σύνδρομο Rabson- Mendenhall
·        Σύνδρομο υπερτροφικής υπόφυσης

Ειδικές αιτίες αντίστασης στην ινσουλίνη

·        Γήρανση: αυτή μπορεί να προκαλέσει αντίσταση μέσω της μειωμένης παραγωγής GLUT-4
·        Αυξημένη παραγωγή ανταγωνιστών της ινσουλίνης. Ένας αριθμός από διαταραχές έχουν συνδεθεί με αυτό το φαινόμενο, όπως το σύνδρομο Cushing, η μεγαλακρία και καταστάσεις στρες όπως τραυματισμοί, χειρουργεία, διαβητική κετοξέωση, σοβαρές λοιμώξεις, ουραιμία και κίρρωση του ήπατος.
·        Φαρμακευτικές αγωγές: Παράγοντες που συνδέονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη περιλαμβάνουν γλυκοκορτικοειδή (σύνδρομο Cushing), κυκλοσπορίνη, νιασίνη και ανταγωνιστές πρωτεάσης. Η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή είναι μια κοινή αιτία για ανοχή στην γλυκόζη, ενώ διαταραχή στην ανοχή της γλυκόζης μπορεί να εμφανιστεί ακόμα και με χαμηλή δοσολογία, όταν χορηγείται για μεγάλο χρονικό διάστημα.
·        Αντι-ιϊκή θεραπεία για τον ιό HIV: Η λιποδυστροφία που συνδέεται με τους ανταγωνιστές πρωτεάσης είναι μια αναγνωρισμένη κλινική οντότητα. Τα ανάλογα νουκλεοσίδης έχουν, επίσης, εμπλακεί στην ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη.
·        Ινσουλινοθεραπεία: Επίπεδα αντισωμάτων κατά της ινσουλίνης (low-titer immunoglobulin G (IgG) ανοσοσφαιρίνη G) είναι παρόντα στους περισσότερους ασθενείς που λαμβάνουν ινσουλίνη. Σπάνια, τα αντισώματα έχουν ως αποτέλεσμα σημαντική αντίσταση των μετα υποδοχέων ινσουλίνης. Ασθενείς με ιστορικό διακεκομμένης έκθεσης σε θεραπεία με βόεια ινσουλίνη είναι εξαιρετικά ευάλωτοι σε αυτή την αντίσταση. Κλινικά σημαντική αντίσταση συνήθως εμφανίζεται σε ασθενείς με προϋπάρχουσα σημαντική μη- ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη. Αυξημένη καταστροφή ινσουλίνης στο υποδόριο σημείο ένεσης επίσης έχει ενοχοποιηθεί ως προς την αντίσταση στην ινσουλίνη.

ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ

Στις ΗΠΑ η συχνότητα της αντίστασης στην ινσουλίνη είναι 3% στον γενικό πληθυσμό. Πολλαπλασιαστική αύξηση παρατηρείται στα άτομα με ανοχή γλυκόζης.

Ένα τέταρτο του παγκόσμιου πληθυσμού των ενηλίκων θεωρείται ότι έχει μεταβολικό σύνδρομο. Παγκοσμίως, μελέτες δείχνουν μια περισσότερο σημαντική σύνδεση μεταξύ της αντίστασης στην ινσουλίνη και τα διάφορα μέρη του μεταβολικού συνδρόμου σε λευκά άτομα παρά σε άτομα που ανήκουν σε διάφορες εθνότητες. Η συχνότητα του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη που αναφέρεται σε πληθυσμούς λευκών είναι 3-16%, ένα ποσοστό μικρότερο από 2% αναφέρεται σε πληθυσμούς Ιαπώνων.
Ευρήματα που επακολούθησαν, όμως, έδειξαν μια όμοια σχέση σε πολλούς πληθυσμούς εθνικών μειονοτήτων. Όπως και να έχει, τα διαθέσιμα συστηματικά αποτελέσματα αφορούν κυρίως πληθυσμούς λευκών. Σημαντικές διαφοροποιήσεις υπάρχουν σε μεθοδολογίες και διαγνωστικά κριτήρια.

Ηλικιακό εύρος στην αντίσταση στην ινσουλίνη
Η αντίσταση στην ινσουλίνη τύπου Α συνήθως εμφανίζεται σε νεότερους ασθενείς, ενώ ο τύπος Β αντίστασης στην ινσουλίνη  εμφανίζεται συχνότερα σε μεγαλύτερες γυναίκες. Γυναίκες με σύνδρομο  πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) συνήθως το παρουσιάζουν περίπου στα 25 έτη. Πολλές σπάνιες διαταραχές της αντίστασης στην ινσουλίνη εμφανίζονται στην παιδική ηλικία (π.χ. σύνδρομο «όψης ξωτικού»à  πρώτος χρόνος ζωής, καταστάσεις λιποδυστροφίας à ηλικίες 6-9 μέχρι τα πρώτα χρόνια της εφηβείας)

Η πιο δυνατή σχέση ανάμεσα στην αντίσταση στην ινσουλίνη και τους παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου έχει παρατηρηθεί σε άτομα μέσης ηλικίας παρά σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, αν και η θνησιμότητα της καρδιαγγειακής νόσου αυξάνεται με την ηλικία.

Παρά την αυξανόμενη επιδημία παχυσαρκίας και την αντίσταση της ινσουλίνης σε παιδιά, δεν έχουν αναγνωριστεί ξεκάθαρα διαγνωστικά κριτήρια και επιπλέον δείκτες. Μια διεθνής ομάδα διαβούλευσης πρότεινε εναντίον της εξέτασης παιδιών για αντίσταση στην ινσουλίνη με βάση την υπάρχουσα μεθοδολογία και τα υπάρχοντα κριτήρια.

Εύρος εμφάνισης της αντίστασης ινσουλίνης στα δύο φύλα
·        Το μεταβολικό σύνδρομο είναι περισσότερο εμφανές σε άντρες μέσης ηλικίας.
·        Για τις γυναίκες, ο κίνδυνος για καρδιαγγειακή νόσο είναι αυξημένος μετά την εμμηνόπαυση.
·        Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) είναι μια ασθένεια που είναι περιορισμένη μόνο στις γυναίκες.
·        Τα σύνδρομα τύπου Α και τύπου Β συνήθως βρίσκονται σε γυναίκες αλλά μπορούν αν εμφανιστούν και σε άντρες.
·        Ο υπερανδρογονισμός, η αντίσταση στην ινσουλίνη και το σύνδρομο HAIR-AN (acanthosis nigricans) έχει επίσης προταθεί ως εναλλακτική στον τύπο Α για να περιγραφούν γυναίκες με κληρονομικές μορφές αντίστασης στην ινσουλίνη και acanthosis nigricans με  ωοθηκικό υπερανδρογονισμό αλλά καμία άλλη φαινοτυπική αλλαγή, όπως καθυστέρηση της ανάπτυξης ή λιποδυστροφία.

Εμφάνιση της αντίστασης στην ινσουλίνη σε φυλές και εθνότητες
Το σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη βρίσκεται σε όλες τις φυλές. Ο βαθμός εμφάνισης των μεταβλητών κινδύνου του μεταβολικού συνδρόμου είναι γενικά υψηλότερος ανάμεσα σε λευκούς πληθυσμούς.  Όπως και να έχει, τα ποσοστά εμφάνισης των επιμέρους συστατικών του μεταβολικού συνδρόμου έχουν την τάση να είναι υψηλότερα ανάμεσα σε μη- λευκούς πληθυσμούς.

Το φαινόμενο acanthosis nigricans, ένα κοινό φυσικό σημείο του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη, εμφανίζεται σε όλες τις εθνοτικές ομάδες, αλλά η συχνότητα είναι υψηλότερη σε λατινογενείς και αφροαμερικάνους, παρά σε λευκούς πληθυσμούς.

ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ
Στην αντίσταση ινσουλίνης, πολλές κλινικές οντότητες αυτής της κατάστασης είναι προφανείς. Η κλινική ετερογένεια μπορεί να εξηγηθεί, τουλάχιστον εν μέρει, σε βιοχημική βάση. Η ινσουλίνη κάνει δεσμούς και δρα κυρίως μέσα από τον υποδοχέα ινσουλίνης και επίσης δρα διαμέσου του υποδοχέα του ινσουλινομιμητικού παράγοντα αναπτυξης-1 (IGF-1). Οι κυτταρικές φράσεις της ινσουλίνης περιλαμβάνουν μια ευρεία ποικιλία αποτελεσμάτων σε δίαυλους σημάτων μετα-υπόδοχέων μέσα  στα κύτταρα στόχους.
Η β υποομάδα του ινσουλινικού υποδοχέα είναι μια τυροσίνη κινάση, η οποία ενεργοποιείται όταν η ινσουλίνη κάνει δεσμούς με την α υποομάδα. Η δραστηριότητα της κινάσης αυτοφωσφορυλιώνεται και διαμεσολαβεί σε πολλαπλές δράσεις της ινσουλίνης. Τα επίπεδα ινσουλίνης του περιβάλλοντος, ποικίλες σωματικές καταστάσεις, ασθένειες και φάρμακα ρυθμίζουν την πυκνότητα του υποδοχέα ινσουλίνης.
Η ευαισθησία  και η έκκριση της ινσουλίνης είναι συνυφασμένες, γι’ αυτό η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης για να διατηρηθεί φυσιολογική η γλυκόζη και η ομοιοστασία των λιπιδίων. Η μαθηματική σχέση μεταξύ της ευαισθησίας και της έκκρισης είναι σε μορφή υπερβολικής καμπύλης. Πολλοί διαμεσολαβητές θεωρείται ότι στέλνουν μήνυμα στα παγκρεατικά β κύτταρα για να απαντήσουν στην αντίσταση ινσουλίνης.
Αποτυχία των σημάτων ή των β κυττάρων να προσαρμοστούν αντίστοιχα  σε σχέση με τα αποτελέσματα ευαισθησίας στην ινσουλίνη οδηγούν σε
·        απαράδεκτα υψηλά επίπεδα ινσουλίνης,
·        διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας (IFG),
·        διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης (IGT)  
·        τύπου 2 διαβήτη.
 Αυτοί οι πιθανοί διαμεσολαβητές μηνυμάτων περιλαμβάνουν
·        τη γλυκόζη,
·        ελεύθερα λιπαρά οξέα,
·        αυτόνομα νεύρα,
·        ορμόνες που προέρχονται από λίπη  (π.χ. αδιπονεκτίνη)
·        την εντερική ορμόνη γλυκογονόμορφο πεπτίδιο 1 (GLP-1). Η ορμόνη αυτή είναι μια ινκρετίνη που διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης, προκαλεί μίτωση των β κυττάρων ενώ σταματά την απόπτωση, σταματά την έκκριση γλυκογόνου και καθυστερεί το άδειασμα του στομάχου με συνολικά αντιδιαβητικά αποτελέσματα.

Οι μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για τα σύνδρομα αντίστασης στην ινσουλίνη περιλαμβάνουν
·        γενετικά ελαττώματα ή ελαττώματα κύριων κυττάρων στόχων,
·        αυτοαντισώματα στην ινσουλίνη,
·        επιταχυμένη αποδόμηση ινσουλίνης.

 Με δεδομένο ότι ο μεταβολισμός της γλυκόζης και των λιπιδίων, σε μεγάλο βαθμό εξαρτάται από τα μιτοχόνδρια για να παράγει ενέργεια  στα κύτταρα, η μιτοχονδριακή  δυσλειτουργία παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της αντίστασης στην ινσουλίνη και τις επιπλοκές που συνδέονται με αυτή.

 Η παχυσαρκία (obesity), η πιο κοινή αιτία αντίστασης στην ινσουλίνη, συνδέεται με την μειωμένο αριθμό υποδοχέων και με την αποτυχία  των μετα-υποδοχέων να ενεργοποιήσουν την τυροσίνη κινάση. Ενώ  η παχυσαρκία και η αντίσταση στην ινσουλίνη  συνδέονται, δεν είναι αναγκαστικά συνώνυμα και μπορούν να έχουν ανεξάρτητη και διαφορετική συμμετοχή στην αύξηση του κινδύνου για καρδιοαναπνευστική νόσο.

Η λεπτίνη και η γκρελίνη είναι δύο ορμόνες που έχουν μεγάλη επίδραση στην ενεργειακή ισορροπία. Η λεπτίνη είναι ένας μακροπρόθεσμος ρυθμιστής της ενεργειακής ισορροπίας, ενώ καταπνίγει την πείνα και έτσι επιταχύνει την απώλεια βάρους. Τη ίδια στιγμή, η γκρελίνη είναι μια ορμόνη ταχείας δράσης, που φαίνεται να παίζει ένα ρόλο στην εκκίνηση κάθε γεύματος. Τα παχύσαρκα υποκείμενα έχουν την τάση να έχουν αντίσταση στην λεπτίνη, τα επίπεδα που βρίσκονται στην κυκλοφορία αίματος της ανορεξιογόνου ορμόνης λεπτίνης είναι αυξημένα, αλλά τα επίπεδα της ορεξιογόνου ορμόνης γκρελίνης είναι μειωμένα. Και οι δύο ορμόνες ερευνώνται ως πιθανά φάρμακα.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη παίζει μεγάλο παθογενετικό ρόλο στην ανάπτυξη του μεταβολικού συνδρόμου, το οποίο μπορεί να περιλαμβάνει κάποιο ή όλα από τα παρακάτω:
·        Υπερινσουλιναιμία
·        Τύπου 2 διαβήτης ή ανοχή στη γλυκόζη
·        Κεντρική παχυσαρκία
·        Υπέρταση
·        Δυσλιπιδαιμία η οποία περιλαμβάνει υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων
·        Χαμηλά επίπεδα χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτείνης (LDL)
·        Αυξημένη πηκτικότητα του αίματος- τάση για θρόμβωση (hypercoagulability) που χαρακτηρίζεται από ένα αυξημένο πλασμινογενετικό ενεργοποιητή αυξητικό παράγοντα -1 (PAI-1)
·        Φλεγμονή και αντιποκυτοκίνες πιθανόν να παίζουν κάποιον ρόλο στην αιτιοπαθογένεια του μεταβολικού συνδρόμου.
·        Αυξημένα επίπεδα της C –αντιδρώσας πρωτεΐνης (δείκτη φλεγμονής οξείας φάσης) συνδέονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη και το μεταβολικό σύνδρομο, αναδεικνύοντας το ρόλο μιας χρόνιας, ήπιας φλεγμονής. Σε ένα αριθμό μελετών, αυξημένα επίπεδα της CPR προβλέπουν την ανάπτυξη διαβήτη και καρδιαγγειακής νόσου.

Αυξημένα επίπεδα ορού της αδιπονεκτίνης (μιας ορμόνης που παράγεται από των λιπώδη ιστό) και ανεβασμένη συγκέντρωση  λεπτίνης είναι επίσης χαρακτηριστικά των καταστάσεων που συνδέονται με το μεταβολικό σύνδρομο ή την καρδιαγγειακή νόσο.

Η ομεντίνη, μια νέα αδιποκίνη, είναι μια πρωτεΐνη που εκφράζεται και εκκρίνεται από τον επιφανειακό και όχι τον υποδόριο λιπώδη ιστό, που αυξάνει την ευαισθησία της ινσουλίνης στα λιποκύτταρα. Τα επίπεδα του πλάσματος της ομεντίνης -1, της μεγαλύτερης  isoform στην κυκλοφορία, είναι αντιστρόφως ανάλογα
·        με τον Δείκτη Μάζας Σώματος,
·        την περιφέρεια της μέσης,
·        τα επίπεδα λεπτίνης
·        το σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη,
ενώ είναι ευθέως ανάλογα
·        με την αδιπονεκτίνη
·        τα επίπεδα της HDL λιποπρωτείνης.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη, η υπερινσουλιναιμία και άλλα συστατικά συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο: η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη. Ο τύπος 2 διαβήτη χαρακτηρίζεται από αυξημένη ηπατική αποθήκευση γλυκόζης, αυξημένη περιφερική αντίσταση στην δράση της ινσουλίνης (λόγω ανωμαλιών σε υποδοχείς και μετα-υποδοχείς) και διαταραγμένη έκκριση ινσουλίνης.

Στους σκελετικούς μύες, πολλές ανωμαλίες, συμπεριλαμβανομένης και της ελαττωματικής μεταφοράς γλυκόζης, μπορούν να προκαλέσουν αντίσταση στην ινσουλίνη. Ο μεταφορέας γλυκόζης -4 (GLUT-4) είναι ο κυριότερος μεταφορέας που αντιδρά στην ινσουλίνη.
Η ινσουλίνη και τα IGF είναι σημαντικοί ρυθμιστές της ωοθηκικής λειτουργίας. Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπερινσουλιναιμία θεωρούνται υπεύθυνες για τον υπερανδρογονισμό που είναι χαρακτηριστικός στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS). Άλλες χαρακτηριστικές ενδείξεις του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη ή συνδεόμενων καταστάσεων περιλαμβάνουν ποικίλα όργανα, ακόμα και το δέρμα.

Δύο σημαντικές παραλλαγές των ανωμαλιών των υποδοχέων ινσουλίνης που συνδέονται με την acanthosis nigricans έχουν περιγραφεί-
·        ο κλασσικός τύπος Α του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη, το οποίο συνδέεται με έναν απών ή δυσλειτουργικό υποδοχέα,
·        ο τύπος Β του συνδρόμου αντίστασης στην ινσουλίνη, το οποίο οφείλεται σε αυτό-αντισώματα στον υποδοχέα ινσουλίνης. Και τα δύο σύνδρομα συνδέονται με την υπερινσουλιναιμία.

Η υπογλυκαιμία μπορεί ακόμα να εμφανίζεται σε κάποια άτομα με σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη, λόγω ενός μη ανταγωνιστικού φαινομένου των αυτοαντισωμάτων στον υποδοχέα ινσουλίνης. Σε μερικούς ασθενείς με αντισώματα που συνδέονται με την ινσουλίνη, η υπογλυκαιμία μπορεί να συμβεί όταν η ινσουλίνη αποσυνδέεται από τα αντισώματα πολλές ώρες μετά από ένα γεύμα.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί επίσης να αναπτυχθεί σε κάποιους ασθενείς με τύπου 1 διαβήτη: σε πρόσφατες μελέτες οι Uruska et al βρήκαν ότι υπάρχει μια ανεξάρτητη σχέση μεταξύ την αντίσταση στην ινσουλίνη και τον κίνδυνο για μικροαγγειοπάθεια σε 81 ασθενείς με Τ1 διαβήτη που άρχισαν να παίρνουν εντατικοποιημένη θεραπεία με ινσουλίνη αμέσως μετά την διάγνωση τους. Οι συγγραφείς αποφάσισαν ότι οι δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη, συμπεριλαμβανομένων των διαστάσεων της μέσης, της αναλογίας μέσης- περιφέρειας και των επιπέδων των τριγλυκεριδίων ήταν μεγαλύτεροι στα μέλη της ομάδας με μικροαγγειοπάθεια παρά σε εκείνα χωρίς μικροαγγειοπάθεια. Επίσης, το εκτιμώμενο επίπεδο καύσης γλυκόζης ήταν χαμηλότερο στους ασθενείς με μικροαγγειοπάθεια από ότι στους υπόλοιπους.


Resistance to insulin

Insulin resistance is a condition in which a certain amount of insulin produces a smaller biological effect than expected. Insulin resistance has also been arbitrarily defined as a requirement for more than 200 units of insulin daily to achieve glycemic control and to prevent ketoacidosis.The syndromes of insulin resistance is actually a broad clinical spectrum that includes
  • Obesity
  • Glucose tolerance,
  • Diabetes
  • The metabolic syndrome,
  • An extreme state of insulin resistance.
Many of these disorders associated with various endocrine, metabolic and genetic diseases. These syndromes may also be associated with immune diseases, and may show distinct phenotypic characteristics.The metabolic syndrome -a condition of insulin resistance is also known as X syndrome -  has attracted the most attention because of its importance to public health.In clinical practice, there is no laboratory test for diagnosis of insulin resistance. The diagnosis is based on clinical findings confirmed after laboratory tests. Patients were tested after verifying the existence of other life-threatening diseases.


Δεν υπάρχουν σχόλια: